Neue Veröffentlichung in PNAS beleuchtet, wie Krebszellen dem Immunsystem entkommen

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Ein konfokales Mikroskopbild, das eine Krebszelle auf der rechten Seite zeigt, die ihr Aktin-Zytoskelett (grün) in Richtung einer angreifenden NK-Zelle (violett) auf der linken Seite umorganisiert.

Wissenschaftler der Cytoskeleton and Cancer Progression Gruppe am Department of Cancer Research haben einen neuen Mechanismus entdeckt, mit dem Tumorzellen dem Immunsystem entgehen. Ein neuer Artikel der Gruppe liefert ein wichtiges Puzzlestück für das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Krebs und Immunsystem.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind entscheidende Akteure im Kampf gegen Krebs. Sie fungieren als vorderste Verteidigungslinie des Immunsystems, spüren Bedrohungen auf, erkennen sie und zerstören sie schnell. Ihre Rolle in der Immunüberwachung ist kritisch. Kein Wunder also, dass Krebszellen ausgeklügelte Techniken entwickelt haben, um diesen Abwehrmechanismen zu entkommen.

Wenn NK-Zellen auf ein potenzielles Ziel treffen, müssen sie entscheiden, ob sie es eliminieren. Diese Entscheidung basiert auf einem Gleichgewicht aus aktivierenden und hemmenden Signalen, die die NK-Zellen durch den Kontakt mit der Zielzelle wahrnehmen. Gesunde Zellen zeigen in der Regel hohe Konzentrationen hemmender Moleküle, die NK-Zellen signalisieren, sie zu verschonen. Tumorzellen hingegen exprimieren oft weniger solcher Inhibitoren. Trotzdem bedienen sie sich einer raffinierten Taktik zur Tarnung: Beim Kontakt mit einer NK-Zelle rekrutiert die Tumorzelle rasch hemmende Oberflächenmoleküle in die Kontaktzone, auch als immunologische Synapse bekannt, und schwächt so sofort die Aktivität der NK-Zelle.

Die Forschungsgruppe Cytoskeleton and Cancer Progression unter der Leitung von Clement Thomas hatte zuvor bereits die Bedeutung der inneren Zellstruktur, insbesondere der Aktinfilamente, für die Resistenz von Krebszellen gegen NK-Zell-Angriffe aufgezeigt. In ihrer aktuellen Veröffentlichung „Cancer cells suppress NK cell activity by actin-driven polarisation of inhibitory ligands to the immunological synapse”, beschreiben sie nun, wie Tumorzellen diese Aktinfilamente nutzen, um die nötigen hemmenden Signale zu transportieren. Wird dieser aktinbasierte Transport blockiert, gewinnen NK-Zellen ihre Schlagkraft zurück und können Krebszellen effektiv töten. Die Forschung zeigt, dass die schnelle räumliche Umverlagerung entscheidender Moleküle eine zentrale Verteidigungsstrategie von Tumorzellen darstellt.

Eines der bemerkenswertesten Ergebnisse unserer Studie ist, wie schnell Tumorzellen reagieren, wenn sie auf eine NK-Zelle treffen. Innerhalb weniger Minuten reorganisieren sie ihre Aktinfilamente und verlagern entscheidende Oberflächenmoleküle in die Kontaktzone, um sich zu schützen. Das zeigt, dass Krebszellen den Angriff spüren und blitzschnell einen Schutzschild errichten können,

erklärt Clément Thomas, Leiter der Cytoskeleton and Cancer Progression Gruppe.

Ein langjähriges Rätsel für Forschende ist, wie Tumoren es schaffen, nicht nur NK-Zellen, sondern auch zytotoxischen T-Zellen, einer weiteren wichtigen Verteidigungslinie, zu entkommen. Paradoxerweise wirken dieselben Signalmoleküle, die NK-Zellen hemmen, als Aktivierungssignale für T-Zellen. Auch wenn dieses Rätsel noch nicht vollständig gelöst ist, helfen die neuen Ergebnisse zu verstehen, wie Tumorzellen trotz der Reduktion von Oberflächenmolekülen zur T-Zell-Tarnung ihre Resistenz gegenüber NK-Zellen aufrechterhalten.

«Was wir bisher nicht wissen, ist, was diese Reaktion auslöst. Welche internen Signale in der Tumorzelle bewirken, dass sie diese ‚Töte-mich-nicht‘-Signale genau im Moment des Eintreffens einer NK-Zelle an die Kontaktstelle bewegt? Dieses interne Alarmsystem und seine Kontrolle über die Bewegung der inhibitorischen Signale zu verstehen, ist entscheidend. Wenn wir diese Signalwege entschlüsseln, hoffen wir, neue Ansätze zu finden, um die Reaktion der Tumorzellen zu blockieren. Noch wichtiger ist, dass dieses Wissen helfen könnte, verbesserte NK-Zellen zu entwickeln, die diesen Verteidigungsmechanismus gar nicht erst auslösen. Künftig könnten so Therapien entstehen, die NK-Zellen aktiv und wirksam halten – selbst gegen Tumoren, die gelernt haben, sich zu wehren», so Clément Thomas.

Finanzierung

Die Studie wurde durch Fördermittel von Luxembourg National Research Fund (FNR, SYNAPODIA Projekt) und der Cancer Foundation Luxembourg, sowie durch zusätzliche Mittel von Think Pink Luxembourg, F.R.S.-FNRS-Télévie und dem luxemburgischen Ministerium für Hochschulwesen und Forschung unterstützt.