CANBIO – Ausbildungsprogramm für Doktoranden 

Individuelle Projekte – Induzierte Escape-Mechanismen 

Ziel des zweiten Arbeitspakets ist es, neuartige Strategien vorzuschlagen und zu testen, die auf der Identifizierung wesentlicher Resistenzmechanismen ausgewählter Krebsarten basieren. Diese Resistenzmechanismen wurden als Reaktion auf gezielte Therapien, DNA-schädigende Wirkstoffe oder Veränderungen in der Umgebung (z. B. Hypoxie) entwickelt. Diese Aspekte sollen unter Verwendung einander ergänzender molekularer und zellulärer Ansätze und relevanter präklinischer Tiermodelle untersucht werden. 

Das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen, die therapieinduzierte Escape-Mechanismen von Tumorzellen lenken, ist entscheidend dafür, ein Rezidiv des Tumors zu verhindern und die rationale Konzeption sowohl von kombinatorischen als auch personalisierten Behandlungsansätzen zu fördern. 

Projekt 1: DNA-Reparaturmechanismen als Target bei Glioblastomen und ihren Rezidiven: von grundlegenden Mechanismen zu präklinischen Aspekten und personalisierter Therapie 

  • Betreuung: Dr. Eric van Dyck (LIH), Prof. Iris Behrmann (UL)  

In früheren Arbeiten ist eine Liste von DNA-Reparaturgenen identifiziert worden, deren Verminderung in Glioblastom- (GBM-)Zellen zu einer Empfindlichkeit gegenüber dem DNA-schädigenden Wirkstoff Temozolomid führt. Dabei sind Veränderungen der Genexpression deutlich geworden, die den Aufbau der DNA-Reparatur („DNA repair makeup“) von GBMs in klinischen Proben maßgeblich bestimmen. Dieses Projekt wird In-vitro-Ansätze und die Charakterisierung von Tiermodellen des GMB zusammenführen, um eine Auswahl der vielversprechendsten DNA-Reparaturfaktoren in unserer Liste zu validieren und neuartige Strategien für Chemotherapien gegen das GBM zu testen. 

 
Projekt 2: Der Jak/STAT-Signalweg bei Krebs als Target: Inhibitoren und Resistenzmechanismen

  • Betreuung: Prof Iris Behrmann (UL) 

In vielen Fällen wird der Jak/STAT-Signalweg als konstituierend aktives Element in Krebszellen vorgefunden, und zwar entweder aufgrund von Treibermutationen, die sich auf die Akteure der Signalübertragung auswirken, oder aufgrund der Hochregelung von Aktivatoren wie z. B. den Zytokinen aus der IL-6-Familie. Dieser Signalweg kann einen Stammzellphänotyp von Krebszellen unterstützen und an der Entwicklung von Chemoresistenz, EMT und Metastasierung beteiligt sein. 
Ziel dieses Projekts ist es, die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die den (Zytokin)/Jak/STAT-vermittelten Effekten zugrunde liegen. Darüber hinaus sollten Wirkstoffe evaluiert werden, die auf diesen Signalweg als Target ausgerichtet sind, und zwar bereits in klinischen oder präklinischen Studien verwendete Verbindungen ebenso wie Kandidaten für neue Wirkstoffe. 

 
Projekt 3: Identifizierung der metabolischen Escape-Mechanismen IDH-mutierter Gliome und hierauf basierende therapeutische Targets

  • Betreuung: Prof. Simone Niclou (LIH) 

Die überwiegende Mehrzahl niedriggradiger Gliome weist eine Mutation im Enzym Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) auf, die zur Entstehung des krebsauslösenden Stoffwechselprodukts (Onkometabolit) 2-Hydroxyglutarat führt. Wir haben mit Hilfe einer metabolischen In-situ-Profilierung die entscheidenden Abweichungen im Stoffwechsel bei IDH-mutierten Gliomen bestimmt. Hier werden wir die metabolische Reaktion und die Escape-Mechanismen bestimmen, die in Gliomen nach der Behandlung mit neuen, mutierte IDH hemmenden Verbindungen entwickelt werden. 

 
Projekt 4: Endogene molekulare Mechanismen der Rezeptor-Tyrosinkinase-Hemmung und Resistenz bei Glioblastomen

  • Betreuung: Prof. Simone Niclou (LIH) 

Unser Forschungsschwerpunkt liegt auf der Biologie maligner Gliome und hat das Ziel, neuartige Behandlungsstrategien zu erforschen. In diesem Projekt werden wir uns mit den molekularen Mechanismen eines endogenen Hemmers von Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK) bei Glioblastomen befassen. Das Protein LRIG1 ist ein Pan-RTK-Regulator, der das GBM-Wachstum sowohl in vitro als auch in vivo äußerst wirksam hemmt. Unser Ziel ist es, den aktiven Rest von LRIG1, seine posttranslationalen Modifikationen und die Interaktionen von Protein zu Protein zu identifizieren. Auf der Grundlage dieses Projekts soll ein Ansatz für ein Pan-RTK-Targeting im Kontext von GBM und Resistenzen gegen eine Anti-RTK-Therapie entwickelt werden. 

Projekt 5: Auswirkung von Umgebungsstressfaktoren auf Darmkrebs und seine Mikroumgebung 

  • Betreuung: Prof. Serge Haan (UL), Dr. Bassam Janji (LIH/UPS) 

Umgebungsstress wie Hypoxie beeinflussen tumorauslösende Zellen und tumorassoziierte Stromazellen. Das Projekt beschäftigt sich in erster Linie mit der Rolle von Hypoxie bei der Tumorprogression und der gegenseitigen Beeinflussung der Signale („Crosstalk“) zwischen Stromazellen und tumorauslösenden Zellen. Die Studie nutzt dabei eine hauseigene Sammlung von Patienten-abgeleiteten Tumorsphärenkulturen und Stromazellen und verfolgt letztendlich das Ziel, die Faktoren zu identifizieren, die für die Steuerung von Metastasierung und Chemoresistenz verantwortlich sind. 

Projekt 6: „Crosstalk“ in den Signalwegen von Zytokinen und Umgebungsstressfaktoren  

  • Betreuung: Prof. Iris Behrmann (UL) 

Das entzündungsfördernde Zytokin Interleukin 6 (IL6) spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung eines Leberzellenkarzinoms (hepatozelluläres Karzinom, HCC). Es wirkt sich auf die Ausbreitung von Leberkrebs-Stammzellen aus und beeinflusst damit auch die Bildung von Metastasen und ein Rezidiv des Tumors nach der Therapie. Ziel dieses Projekts ist es, lange nicht-kodierende RNAs, die an der IL6/Jak/STAT3-Signaltransduktion beteiligt sind, zu identifizieren und als Targets zu nutzen. Dabei werden auch Crosstalk-Effekte zwischen den IL6- und Hypoxie-Signalwegen untersucht. Unsere Studie kann dazu beitragen, gezielt auf Entzündungsnetzwerke bei HCC ausgerichtete therapeutische Strategien zu entwickeln. 

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