Krebsschwächen für neue Behandlungsmöglichkeiten von Hirntumoren nutzen

Luxemburger Forschende untersuchen den Replikationsstress bei der DNA-Reparatur im Glioblastom, um zielgerichtete Therapien zu entwickeln und Immunreaktionen zu stärken

• DNA-Reparatur und Chemoresistenz
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Eine neue Studie des Luxembourg Institute of Health zeigt, wie die gezielte Beeinflussung von DNA-Reparaturmechanismen im Glioblastom das Tumorwachstum hemmen und Behandlungen verbessern kann. Unter der Leitung von Dr Eric Van Dyck im Department of Cancer Research untersucht die Arbeit zentrale Schwachstellen, um die Therapieresistenz zu überwinden

Was ist ein Glioblastom und warum ist es so schwer zu behandeln?

Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Die Standardbehandlung umfasst derzeit eine Operation, Strahlentherapie und eine Chemotherapie mit Temozolomid. Dennoch kehren diese Tumoren fast immer zurück, da die Tumorzellen eine außergewöhnliche Fähigkeit besitzen, sich anzupassen und zu überleben. Die neue Übersichtsarbeit unter der Leitung von Dr Eric Van Dyck, Group Leader of the DNA Repair and Chemoresistance group, erklärt, dass eine der Hauptursachen für diese Widerstandsfähigkeit darin liegt, wie Krebszellen während der Zellteilung mit internem Stress umgehen. Dadurch können sie schwere DNA-Schäden reparieren, die durch konventionelle Behandlungen verursacht werden.

Was ist Replikationsstress in Krebszellen?

Wenn sich Glioblastomzellen schnell vermehren, gerät die Maschinerie, die ihren genetischen Code kopiert, häufig ins Stocken. Dadurch entsteht ein Phänomen, das als Replikationsstress bezeichnet wird. Während übermäßiger Stress normale Zellen abtöten kann, haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler herausgefunden, dass Glioblastomzellen auf bestimmte Signalwege der DNA-Schadensantwort angewiesen sind, um zu überleben. Sie werden von diesen alternativen Reparatursystemen abhängig, die ihnen trotz anhaltender genetischer Instabilität das Überleben ermöglichen.

„Glioblastomzellen bewegen sich ständig auf einem schmalen Grat zwischen genetischem Chaos und Überleben“, erklärt Dr Eric Van Dyck vom Luxembourg Institute of Health. „Wenn wir genau verstehen, auf welche Reparaturmechanismen diese Tumoren bei der Bewältigung von Replikationsstress angewiesen sind, können wir Therapien entwickeln, die ihnen dieses Sicherheitsnetz entziehen. Dadurch werden die Krebszellen zum Zusammenbruch gebracht, während gesundes Gewebe geschont wird.“

Wie kann die gezielte Bekämpfung von Replikationsstress die Behandlung von Hirntumoren verbessern?

Durch den Einsatz spezialisierter Medikamente, sogenannter Inhibitoren der DNA-Schadensantwort, können Forschende die spezifischen Reparaturenzyme blockieren, auf die Glioblastomzellen angewiesen sind, um ihre DNA zu reparieren. Die Übersichtsarbeit zeigt, dass diese zielgerichteten Therapien in Kombination mit einer Standardchemotherapie die Reparatur der Tumorzellen verhindern und dadurch die Wirksamkeit der Erstbehandlung deutlich erhöhen.

Kann die Blockierung der DNA-Reparatur dem Immunsystem helfen, Hirntumoren zu bekämpfen?

Die Übersichtsarbeit zeigte zudem, dass nicht reparierte DNA-Schäden in einer Tumorzelle häufig dazu führen, dass genetisches Material in die umgebende Zellflüssigkeit austritt. Dies löst interne Gefahrensignale aus, die das körpereigene Immunsystem auf das Vorhandensein von Krebs aufmerksam machen können. Die Kombination von Inhibitoren des Replikationsstresses mit modernen Immuntherapien könnte dazu beitragen, die immunsuppressive Umgebung des Glioblastoms zu überwinden und den Körper des Patienten dazu anzuregen, den Tumor selbst anzugreifen.

Die Übersichtsarbeit mit dem Titel „Targeting replication stress in glioblastoma: From genotoxic treatment and inhibitors of the DNA damage response to immunotherapy“ wurde in Neuro-Oncology Advances veröffentlicht (DOI: 10.1093/noajnl/vdag177).