Fortschritte in der personalisierten Therapie des metastasierten Darmkrebses

Forscher des LIH entwickeln einen Ansatz zur funktionellen Profilierung, um das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen

• Luxembourg Research Clinic
• Operationszentrum für Translationale Medizin (TMOH)
• Personalisiertes Funktionelles Profiling (PFP)

In einer neuen Studie beschreiben Wissenschaftler des Luxembourg Institute of Health (LIH) in Zusammenarbeit mit dem Laboratoire National de Santé (LNS) und den Hôpitaux Robert Schuman (HRS) einen innovativen Ansatz, der auf dem Screening von Krebsmedikamenten direkt an patientenabgeleiteten Tumormodellen basiert. Dieser könnte dazu beitragen, das Ansprechen auf Behandlungen bei metastasiertem Darmkrebs (mCRC) vorherzusagen und den Weg für eine personalisiertere und effektivere Patientenversorgung ebnen. Die Arbeit wurde in der renommierten Zeitschrift „npj Precision Oncology“ des Nature-Portfolios veröffentlicht.

Darmkrebs ist weltweit die dritthäufigste Krebsdiagnose und die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Während sich die Überlebensraten dank Fortschritten bei der Früherkennung und Behandlung verbessert haben, sind die Prognosen für Patienten mit metastasierter Erkrankung nach wie vor schlecht, mit Fünfjahresüberlebensraten unter 15 %. Aktuelle Behandlungsentscheidungen stützen sich stark auf Genomanalysen, die Mutationen in Tumoren identifizieren. Genetische Daten allein reichen jedoch oft nicht aus, um vorherzusagen, ob eine Therapie bei einem Patienten tatsächlich anschlägt. Darüber hinaus stellt die Resistenz gegen derzeit verfügbare Krebsmedikamente nach wie vor eine große Herausforderung für die Behandlung dar. Daher besteht ein dringender medizinischer Bedarf an der Entwicklung wirksamer therapeutischer Ansätze zur Bekämpfung von mCRC.

Um dieser Herausforderung zu begegnen, entwickelten Dr. Victoria El-Khoury und Dr. Yong-Jun Kwon von der Gruppe „Precision Medicine Technology“ am Luxembourg Institute of Health (LIH) eine Plattform zum Wirkstoff-Screening unter Verwendung von patientenabgeleiteten Sphäroiden (PDS) – dreidimensionalen Tumormodellen, die aus den Krebszellen der Patienten gezüchtet werden und die genetischen Merkmale des ursprünglichen Tumors genau nachbilden, sodass Wissenschaftler beobachten können, wie der Tumor eines einzelnen Patienten auf verschiedene Behandlungen reagiert.

Konkret erzeugte das Forschungsteam Sphäroide aus Tumoren von zwölf Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und testete diese sowohl einzeln als auch in Kombinationen mit 42 Krebsmedikamenten sowie Standardtherapien. Die Ergebnisse zeigten, dass der Screening-Ansatz erfolgreich Patienten, die wahrscheinlich auf Anti-EGFR-Therapien – eine häufig eingesetzte zielgerichtete Behandlung bei Darmkrebs – ansprechen würden, von denjenigen unterscheiden konnte, die resistent waren. In mehreren Fällen deckte die Plattform zudem potenzielle alternative Behandlungsmöglichkeiten auf, darunter eine Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten, die auf die ERBB2- oder ERBB3-Signalwege abzielen. Gleichzeitig variierten die Reaktionen auf die Standard-Chemotherapie stark zwischen den Patienten, was die biologische Heterogenität des metastasierten Darmkrebses widerspiegelt. Wichtig ist, dass in mehreren Fällen die im Labor beobachteten Arzneimittelreaktionen die bei Patienten beobachteten klinischen Reaktionen widerspiegelten, was das Vorhersagepotenzial der Methode unterstreicht.

Die genomische Profilierung hat die Präzisionsonkologie revolutioniert, sagt uns jedoch nicht immer, welche Therapie bei einem bestimmten Patienten am besten wirkt. Durch die direkte Prüfung von Medikamenten an aus Patienten gezüchteten Tumorzellen haben wir gezeigt, dass die funktionelle Profilierung Schwachstellen aufdecken kann, die genomische Daten allein möglicherweise übersehen, und dazu beitragen kann, fundiertere Behandlungsstrategien zu entwickeln

erklärt Dr. El-Khoury, Erstautor der Studie.

Die Ergebnisse veranschaulichen zudem, wie funktionelle Arzneimitteltests die genetische Sequenzierung ergänzen können, um ein umfassenderes Bild des Tumorverhaltens zu liefern. Insbesondere kann das funktionelle Profiling klinische Ergebnisse genau vorhersagen, in Fällen, in denen genomische Daten allein auf ein anderes Ansprechen hindeuten würden, wie beispielsweise die Resistenz gegen eine duale BRAF/EGFR-gerichtete Therapie bei einem BRAF-mutierten Fall. Umgekehrt zeigten einige Behandlungen, insbesondere antiangiogene Medikamente, die auf VEGFR abzielen, in den Sphäroidmodellen keine Wirksamkeit, was die Grenzen von In-vitro-Systemen verdeutlicht, denen Elemente der Tumormikroumgebung wie Blutgefäße fehlen.

Ein weiterer wichtiger Aspekt der Studie war die Beurteilung, ob dieser Ansatz innerhalb klinisch sinnvoller Zeitrahmen umgesetzt werden könnte. Die Forscher zeigten, dass die Ergebnisse des Wirkstoff-Screenings innerhalb von etwa sechs Wochen nach der Tumorentnahme vorliegen konnten – ein Zeitrahmen, der mit anderen aufkommenden funktionellen Präzisionsonkologie-Plattformen vergleichbar ist.

Unser Ziel ist es, praktische Werkzeuge zu entwickeln, die Ärzten helfen, Patienten so schnell wie möglich die wirksamsten Therapien zuzuordnen. Die funktionelle Profilierung unter Verwendung von patientenabgeleiteten Tumormodellen bietet einen vielversprechenden Weg zu diesem Ziel, insbesondere in Kombination mit genomischen Daten

sagt Dr. Kwon, der letzte Autor der Studie.

Die Ergebnisse liefern zwar einen überzeugenden Proof of Concept, doch ist eine weitere Validierung an größeren Patientengruppen erforderlich, bevor der Ansatz in die klinische Routinepraxis integriert werden kann. Zukünftige Arbeiten werden sich auf die Verfeinerung der Wirkstoffpanels zur Verkürzung der Durchlaufzeit sowie auf die Entwicklung fortschrittlicherer Tumormodelle konzentrieren, die Komponenten der Tumormikroumgebung einbeziehen. Durch die Kombination von patientenabgeleiteten Modellen, Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening und Genomanalyse wollen die Forscher am LIH wirklich personalisierten Behandlungsstrategien für metastasierten Darmkrebs näherkommen und die Ergebnisse für Patienten verbessern, denen nur begrenzte therapeutische Optionen zur Verfügung stehen.

Diese Arbeit wurde vom Ministerium für Forschung und Hochschulbildung (MESR) im Rahmen des Programms „Personalised Functional Profiling“ (PFP) sowie vom Luxembourg National Research Fund (FNR) durch die Förderungen INTER/ANR/21/15853435 und PEARL P16/BM/11192868 finanziert. Die „Fondation Hôpitaux Robert Schuman“ (FHRS) unterstützte dieses Projekt durch die Finanzierung der Ausrüstung und des Forschungslabors am klinischen Standort.

Die Studie wurde im März 2026 unter dem vollständigen Titel „Predicting therapeutic responses in metastatic colorectal cancer through personalized functional profiling of patient-derived spheroids“ veröffentlicht.