Priming und Umstrukturierung der Immunlandschaft bei Hirntumoren

Wissenschaftler des LIH schlagen einen neuen Ansatz zur Überwindung der Immunresistenz bei Glioblastomen vor

• Abteilung für Krebsforschung
• NORLUX-Labor für Neuro-Onkologie

Forscher des NORLUX Neuro-Oncology Laboratory der Abteilung für Krebsforschung (DoCR) des LIH haben kürzlich einen wichtigen Übersichtsartikel in der renommierten internationalen Fachzeitschrift Nature Cancer veröffentlicht. Der Artikel beleuchtet, warum Immuntherapien bisher meist wirkungslos gegen Glioblastome, eine der tödlichsten Formen von Hirntumoren, sind. Durch die Analyse der räumlichen Organisation von Immunzellen und ihrer fortschreitenden Umprogrammierung durch den Tumor und seine Behandlungen schlagen die Forscher einen neuen konzeptionellen Rahmen vor, der auf der Vorbereitung und Umstrukturierung der Tumormikroumgebung basiert – eine Strategie, die zu wirksameren und nachhaltigeren Therapien führen könnte.

Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen und nach wie vor einer der tödlichsten. Selbst bei maximaler chirurgischer Entfernung, gefolgt von Strahlen- und Chemotherapie, überleben die meisten Patienten nur 15 bis 18 Monate nach der Diagnose. In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche zielgerichtete Therapien und Immuntherapien getestet, doch keine davon hat dieses Ergebnis wesentlich verändert. In ihrer umfassenden Übersicht untersuchen Forscher des NORLUX Neuro-Oncology Laboratory am LIH einen wesentlichen Grund für diese Misserfolge: die außergewöhnliche Fähigkeit des Glioblastoms, das Immunsystem im Gehirn zu manipulieren.

„Das Glioblastom ist nicht nur aggressiv, sondern auch anpassungsfähig“, erklärt Dr. Anna Golebiewska, Gruppenleiterin bei NORLUX und korrespondierende Autorin der Studie. „Der Tumor verändert kontinuierlich seine Umgebung und die ihn umgebenden Immunzellen, eine Eigenschaft, die als Plastizität bezeichnet wird und es Therapien extrem erschwert, dauerhafte Reaktionen zu erzielen.“

Im Gegensatz zu Krebsarten, die gut auf eine Immuntherapie ansprechen, gilt das Glioblastom als immunologisch „kalt“, was bedeutet, dass es nur sehr wenige tumorangreifende T-Zellen enthält und stattdessen von Immunzellen dominiert wird, die Entzündungen unterdrücken und das Tumorwachstum unterstützen. Die Studie zeigt, wie diese Immunsuppression auf mehreren Ebenen funktioniert. Glioblastomzellen haben nur wenige erkennbare Ziele für Immunzellen, was die Immunaktivierung von Anfang an einschränkt. Gleichzeitig zwingt der Tumor die natürlichen Schutzmechanismen des Gehirns dazu, das Eindringen von Immunzellen zu beschränken. Darüber hinaus sind die Immunzellen innerhalb des Tumors ungleichmäßig über verschiedene räumliche Nischen verteilt, die durch die Verfügbarkeit von Sauerstoff, Blutgefäße und Gewebeschäden geprägt sind – Faktoren, die das Verhalten des Immunsystems stark beeinflussen und oft eine Immunsuppression begünstigen.

Die Immunlandschaft des Glioblastoms ist stark kompartimentiert. Der Standort der Immunzellen bestimmt weitgehend, ob sie den Tumor bekämpfen oder ihm stattdessen zum Überleben verhelfen können

sagt Dr. Golebiewska.

Zu den am häufigsten vorkommenden Immunzellen im Glioblastom gehören tumorassoziierte Makrophagen, die fast ein Drittel der Tumormasse ausmachen können. Anstatt Krebszellen anzugreifen, werden die meisten Makrophagen so umprogrammiert, dass sie die Immunantwort unterdrücken und die Aktivität der T-Zellen, der wichtigsten Effektoren der Krebsimmuntherapie, blockieren und so das Tumorwachstum fördern. Wichtig ist, dass die Makrophagen laut der Studie sehr plastisch sind und je nach lokalen Signalen wie Hypoxie, Entzündung oder behandlungsbedingten Schäden zwischen verschiedenen Funktionszuständen wechseln können. Diese Anpassungsfähigkeit erklärt, warum Therapien, die auf einen einzigen Makrophagen-Subtyp abzielen, oft scheitern.

Auch die T-Zellen selbst stehen im Glioblastom vor mehreren Hindernissen. Viele erreichen den Tumor aufgrund einer systemischen Immunsuppression nie, während diejenigen, die ihn erreichen, auf eine feindliche Umgebung treffen, die eine wirksame Aktivierung verhindert. Eine fehlerhafte Antigenpräsentation, fehlende kostimulatorische Signale, chronische Exposition gegenüber suppressiven Zytokinen, metabolischer Stress durch Hypoxie und direkte Eliminierung tragen gemeinsam zu ihrer Dysfunktion bei. Dies erklärt, warum Immuntherapien wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die bei anderen Krebsarten gut wirken, bei Glioblastomen nur einen begrenzten Nutzen gezeigt haben.

Die Studie untersucht auch, wie Standardbehandlungen wie Strahlentherapie und Chemotherapie das Immunsystem verändern. Diese Therapien können zwar vorübergehend Entzündungen oder die Infiltration von Immunzellen verstärken, hinterlassen jedoch oft eine veränderte Tumormikroumgebung, die durch Fibrose, einen veränderten Stoffwechsel und Immunsuppression gekennzeichnet ist. Infolgedessen sind die Immunzellen bei einem Rezidiv häufig noch dysfunktionaler als zuvor, was die Wirksamkeit nachfolgender Immuntherapien weiter verringert.

Um dieser Herausforderung zu begegnen, schlagen die NORLUX-Forscher einen zeitlichen Rahmen vor, der zwei therapeutische Fenster unterscheidet: die Vorbereitung der Tumormikroumgebung, die vor der Behandlung stattfindet und eine kurze Gelegenheit bieten kann, wirksame Immunreaktionen zu fördern, und die Umstrukturierung der Tumormikroumgebung, die die Immunumgestaltung nach der Behandlung widerspiegelt und Strategien erfordert, die speziell darauf ausgerichtet sind, der durch die Therapie verursachten Immunsuppression entgegenzuwirken.

 „Ein und dieselbe Therapie kann sehr unterschiedliche Auswirkungen haben, je nachdem, wann sie angewendet wird und in welchem Immunkontext“, sagen Dr. Pilar M. Moreno-Sanchez und Dr. Mahsa Rezaeipour, Erstautorinnen der Übersichtsarbeit und Postdoktorandinnen in der NORLUX-Gruppe. „Die Zukunft der Immuntherapie bei Glioblastomen liegt in einer intelligenteren Behandlungskoordination, bei der die richtige Therapie zum richtigen Zeitpunkt auf den richtigen Immunstatus abgestimmt wird. Unsere Arbeit bietet eine neue Perspektive auf das Glioblastom, die seine bemerkenswerte Plastizität und die Rolle seiner immunologischen Mikroumgebung berücksichtigt und damit als Leitfaden für die Entwicklung von Therapien der nächsten Generation dient, mit denen endlich eine der schwierigsten Krebsarten überwunden werden könnte“, schließen sie.

Die im Januar 2026 veröffentlichte Arbeit mit dem vollständigen Titel „Immunosuppressive mechanisms and therapeutic interventions shaping glioblastoma immunity“ (Immunsuppressive Mechanismen und therapeutische Interventionen, die die Immunität bei Glioblastomen beeinflussen) kann hier abgerufen werden.