La résistance est futile!

Une approche ciblée pour prévenir la résistance aux médicaments dans la leucémie myéloïde aiguë

• Centre Opérationnel de Médecine Translationnelle (TMOH)
• Biobanque Intégrée du Luxembourg (IBBL)
• Plateforme de Bioinformatique

Une étude de l’Institut luxembourgeois de la santé (LIH) en collaboration avec le Centre de recherche sur le cancer de Toulouse (Inserm, France), impliquant le CHU de Toulouse, le VIB Center for Cancer Biology de Louvain, l’Université de Genève, l’Hôpital d’Alfred et l’Université Monash a identifié les mécanismes clés responsables du développement de la résistance aux médicaments chez les patients souffrant de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies combinées pour inhiber la rechute des patients après une chimiothérapie initialement réussie.

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer qui apparaît lorsqu’une croissance rapide de cellules atypiques de la moelle osseuse (cellules myéloïdes) commence à interférer avec la production de cellules sanguines normales. Même après un traitement apparemment réussi par chimiothérapie, les patients atteints de LAM rechutent souvent en raison de la survie de cellules au métabolisme énergétique très actif. L’objectif de la présente étude était d’évaluer si la combinaison de thérapies conventionnelles et de médicaments ciblant le métabolisme énergétique des cellules pouvait aider à contourner la résistance des cellules cancéreuses au traitement.

Afin de mieux identifier les cellules potentiellement résistantes aux traitements, les chercheurs ont d’abord conçu un système de notation du métabolisme énergétique dans les mitochondries des cellules (la partie d’une cellule qui est responsable de la production d’énergie) des humains et des souris. Un « MitoScore » plus élevé a été attribué aux cellules hyperactives qui ont démontré une résistance à la chimiothérapie conventionnelle.

En étudiant de près ces cellules après un traitement combiné de cytarabine et de venetoclax, une thérapie ciblant le BCL2 récemment approuvée par la FDA, on a découvert que des mécanismes mitochondriaux clés entraînaient le développement de la résistance au traitement. En ciblant ces différents mécanismes à l’aide d’inhibiteurs mitochondriaux spécifiques, les chercheurs ont pu retarder considérablement la rechute après le traitement. En outre, une telle résistance pourrait également être prévenue en alternant cytarabine et azacytidine en association avec le venetoclax.

L’étude, récemment publiée dans la revue Nature Cancer, suggère que les résultats de ces travaux pourraient conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques combinatoires prometteuses dans la LAM. En effet, non seulement ces travaux fournissent une base scientifique pour l’alternance des traitements de chimiothérapie chez les patients présentant des « MitoScores » plus élevés, mais la gamme d’inhibiteurs mitochondriaux efficaces élargit considérablement le paysage des thérapies ciblées.

Les chercheurs Nathalie Nicot et Tony Kaoma, du Translational Medicine Operations Hub du LIH, ont tous deux étés intimement impliqués dans l’étude, apportant respectivement leur expertise en médecine translationnelle et en biomédecine computationnelle. Leur travail combiné a permis de mettre en évidence le rôle central du métabolisme mitochondrial dans la résistance thérapeutique, avec l’espoir que les futurs patients puissent bénéficier de meilleurs résultats thérapeutiques. »