Faire progresser le traitement personnalisé du cancer colorectal métastatique

Faire progresser le traitement personnalisé du cancer colorectal métastatique

• Luxembourg Research Clinic
• Centre Opérationnel de Médecine Translationnelle (TMOH)
• Profil Fonctionnel Personnalisé (PFP)

Dans une nouvelle étude, des scientifiques du Luxembourg Institute of Health (LIH), en collaboration avec le Laboratoire National de Santé (LNS) et les Hôpitaux Robert Schuman (HRS), décrivent une approche innovante basée sur le criblage de médicaments anticancéreux directement sur des modèles tumoraux dérivés de patients, ce qui pourrait aider à prédire les réponses au traitement dans le cancer colorectal métastatique (mCRC) et ouvrir la voie à des soins plus personnalisés et plus efficaces pour les patients. L’article a été publié dans la prestigieuse revue « npj Precision Oncology » du groupe Nature Portfolio.

Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde et la deuxième cause de décès liés au cancer. Si les taux de survie se sont améliorés grâce aux progrès du dépistage et des traitements, les résultats restent médiocres pour les patients atteints d’une maladie métastatique, avec des taux de survie à cinq ans inférieurs à 15 %. Les décisions thérapeutiques actuelles s’appuient fortement sur des analyses génomiques qui identifient les mutations dans les tumeurs. Cependant, les données génétiques seules ne permettent souvent pas de prédire si un traitement sera réellement efficace pour un patient. De plus, la résistance aux agents anticancéreux actuellement disponibles reste un défi thérapeutique majeur. Par conséquent, le développement d’approches thérapeutiques efficaces pour lutter contre le mCRC représente un besoin médical urgent.

To address this challenge, Drs Victoria El-Khoury and Yong-Jun Kwon from the Precision Medicine Technology group at the Luxembourg Institute of Health (LIH) developed a drug-screening platform using patient-derived spheroids (PDS), three-dimensional tumour models grown from patients’ cancer cells that closely mimic the genetic features of the original tumour, allowing scientists to observe how an individual patient’s tumour reacts to different treatments.

Pour relever ce défi, les Drs Victoria El-Khoury et Yong-Jun Kwon, du groupe Precision Medicine Technology du LIH, ont mis au point une plateforme de criblage de médicaments utilisant des sphéroïdes dérivés de patients (PDS), des modèles tumoraux tridimensionnels cultivés à partir des cellules cancéreuses des patients qui reproduisent fidèlement les caractéristiques génétiques de la tumeur d’origine, permettant ainsi aux scientifiques d’observer comment la tumeur d’un patient donné réagit à différents traitements.

Plus précisément, l’équipe de recherche a généré des sphéroïdes à partir de tumeurs provenant de douze patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et les a testés face à 42 médicaments anticancéreux ainsi qu’aux traitements de référence, tant individuellement qu’en combinaison. Les résultats ont montré que cette approche de criblage a permis de distinguer avec succès les patients susceptibles de répondre aux thérapies anti-EGFR, un traitement ciblé couramment utilisé dans le cancer colorectal, de ceux qui y étaient résistants. Dans plusieurs cas, la plateforme a également révélé des opportunités thérapeutiques alternatives potentielles, notamment une sensibilité aux médicaments ciblant les voies de signalisation ERBB2 ou ERBB3. Parallèlement, les réponses à la chimiothérapie standard variaient considérablement d’un patient à l’autre, reflétant l’hétérogénéité biologique du cancer colorectal métastatique. Il est important de noter que, dans plusieurs cas, les réponses aux médicaments observées en laboratoire correspondaient aux réponses cliniques observées chez les patients, soulignant le potentiel prédictif de la méthode.

Le profilage génomique a transformé l’oncologie de précision, mais il ne nous indique pas toujours quel traitement sera le plus efficace pour un patient donné. En testant directement des médicaments sur des cellules tumorales cultivées à partir de patients, nous avons montré que le profilage fonctionnel peut révéler des vulnérabilités que les données génomiques seules pourraient passer à côté et aider à orienter des stratégies thérapeutiques plus éclairées

explique le Dr El-Khoury, premier auteur de l’étude.

Ces résultats illustrent également comment les tests fonctionnels des médicaments peuvent compléter le séquençage génétique pour fournir une image plus complète du comportement tumoral. Notamment, le profilage fonctionnel permet de prédire avec précision les résultats cliniques dans les cas où les données génomiques seules suggéreraient une réponse différente, comme la résistance à une double thérapie ciblant BRAF/EGFR dans un cas de mutation BRAF. À l’inverse, certains traitements, en particulier les médicaments anti-angiogéniques ciblant le VEGFR, n’ont pas montré d’activité dans les modèles sphéroïdaux, soulignant les limites des systèmes in vitro qui ne disposent pas d’éléments du microenvironnement tumoral tels que les vaisseaux sanguins.

Un autre aspect important de l’étude consistait à évaluer si cette approche pouvait être mise en œuvre dans des délais cliniquement significatifs. Les chercheurs ont démontré que les résultats du criblage des médicaments pouvaient être obtenus dans un délai d’environ six semaines après le prélèvement tumoral, un délai comparable à celui d’autres plateformes émergentes d’oncologie de précision fonctionnelle.

Notre objectif est de développer des outils pratiques qui aident les cliniciens à associer les patients aux thérapies les plus efficaces aussi rapidement que possible. Le profilage fonctionnel utilisant des modèles tumoraux dérivés de patients offre une voie prometteuse vers cet objectif, en particulier lorsqu’il est combiné à des données génomiques

explique le Dr Kwon, dernier auteur de l’étude.

Bien que ces résultats constituent une solide validation de principe, une validation supplémentaire sur des cohortes de patients plus importantes sera nécessaire avant que cette approche puisse être intégrée à la pratique clinique courante. Les travaux futurs porteront sur l’affinement des panels de médicaments afin de réduire les délais d’exécution et sur le développement de modèles tumoraux plus avancés intégrant des composants du microenvironnement tumoral. En combinant des modèles dérivés de patients, un criblage de médicaments à haut débit et une analyse génomique, les chercheurs du LIH visent à se rapprocher de stratégies thérapeutiques véritablement personnalisées pour le cancer colorectal métastatique et à améliorer les résultats pour les patients confrontés à des options thérapeutiques limitées.

Ces travaux ont été financés par le Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (MESR) dans le cadre du programme « Profilage fonctionnel personnalisé » (PFP), et par le Luxembourg National Research Fund (FNR) via les subventions INTER/ANR/21/15853435 et PEARL P16/BM/11192868. La Fondation Hôpitaux Robert Schuman (FHRS) a soutenu ce projet en finançant l’équipement et le laboratoire de recherche sur le site clinique.

L’étude a été publiée en mars 2026 sous le titre complet « Predicting therapeutic responses in metastatic colorectal cancer through personalized functional profiling of patient-derived spheroids ».