Préparation et reconfiguration du paysage immunitaire du cancer du cerveau

Les scientifiques du LIH proposent un nouveau cadre pour surmonter la résistance immunitaire dans le glioblastome

• Département de Recherche sur le Cancer
• Laboratoire de Neuro-oncologie NORLUX

Les chercheurs du laboratoire de neuro-oncologie NORLUX du département de recherche sur le cancer (DoCR) du LIH ont récemment publié un article dans la prestigieuse revue internationale Nature Cancer. Cet article explique pourquoi les immunothérapies se sont jusqu’à présent révélées largement inefficaces contre le glioblastome, l’un des cancers du cerveau les plus mortels. En disséquant la manière dont les cellules immunitaires sont organisées spatialement et progressivement reprogrammées par la tumeur et ses traitements, les chercheurs proposent un nouveau cadre conceptuel basé sur la préparation et le recâblage du microenvironnement tumoral, une stratégie qui pourrait orienter vers des thérapies plus efficaces et durables.

Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus courante chez les adultes et reste l’une des plus mortelles. Même avec une chirurgie maximale suivie d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie, la plupart des patients ne survivent que 15 à 18 mois après le diagnostic. Au cours des dernières décennies, de nombreuses thérapies ciblées et immunothérapies ont été testées, mais aucune n’a changé de manière significative ce résultat. Dans leur revue exhaustive, les chercheurs du laboratoire de neuro-oncologie NORLUX du LIH examinent l’une des principales raisons de ces échecs : la capacité extraordinaire du glioblastome à manipuler le système immunitaire dans le cerveau.

« Le glioblastome n’est pas seulement agressif, il est aussi adaptatif », explique le Dr Anna Golebiewska, chef de groupe au NORLUX et auteur correspondant de l’étude. « La tumeur remodèle en permanence son environnement et les cellules immunitaires qui l’entourent, une caractéristique connue sous le nom de plasticité, ce qui rend extrêmement difficile pour les thérapies de générer des réponses durables ».

Contrairement aux cancers qui répondent bien à l’immunothérapie, le glioblastome est considéré comme « froid » sur le plan immunologique, ce qui signifie qu’il contient très peu de lymphocytes T qui attaquent les tumeurs et qu’il est plutôt dominé par des cellules immunitaires qui suppriment l’inflammation et favorisent la croissance tumorale. L’étude met en évidence la manière dont cette suppression immunitaire opère à plusieurs niveaux. Les cellules du glioblastome ont peu de cibles reconnaissables pour les cellules immunitaires, ce qui limite l’activation immunitaire dès le départ. Dans le même temps, la tumeur contraint les mécanismes de protection naturels du cerveau à restreindre l’entrée des cellules immunitaires. De plus, au sein de la tumeur, les cellules immunitaires sont réparties de manière inégale dans des niches spatiales distinctes, façonnées par la disponibilité en oxygène, les vaisseaux sanguins et les lésions tissulaires, facteurs qui influencent fortement le comportement immunitaire et favorisent souvent la suppression immunitaire.

Le paysage immunitaire du glioblastome est très compartimenté. L’emplacement des cellules immunitaires détermine en grande partie si elles peuvent combattre la tumeur ou si elles contribuent plutôt à sa survie

explique le Dr Golebiewska.

Parmi les cellules immunitaires les plus abondantes dans le glioblastome, on trouve les macrophages associés aux tumeurs, qui peuvent représenter près d’un tiers de la masse tumorale. Plutôt que d’attaquer les cellules cancéreuses, la plupart des macrophages sont reprogrammés pour supprimer les réponses immunitaires et bloquer l’activité des lymphocytes T, principaux effecteurs de l’immunothérapie contre le cancer, favorisant ainsi la croissance tumorale. Il est important de noter que l’article souligne que les macrophages sont très plastiques, capables de passer d’un état fonctionnel à un autre en fonction de signaux locaux tels que l’hypoxie, l’inflammation ou les dommages induits par le traitement. Cette adaptabilité explique pourquoi les thérapies qui ciblent un seul sous-type de macrophages échouent souvent.

Les lymphocytes T eux-mêmes sont également confrontés à de multiples obstacles dans le glioblastome. Beaucoup n’atteignent jamais la tumeur en raison d’une immunosuppression systémique, tandis que ceux qui y parviennent se heurtent à un environnement hostile qui empêche leur activation efficace. Une présentation défectueuse de l’antigène, l’absence de signaux co-stimulateurs, l’exposition chronique à des cytokines suppressives, le stress métabolique dû à l’hypoxie et l’élimination directe contribuent collectivement à leur dysfonctionnement. Cela explique pourquoi les immunothérapies telles que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui fonctionnent bien dans d’autres cancers, ont montré des bénéfices limités dans le glioblastome.

L’article examine également comment les traitements standard tels que la radiothérapie et la chimiothérapie remodèlent l’environnement immunitaire. Si ces thérapies peuvent augmenter temporairement l’inflammation ou l’infiltration des cellules immunitaires, elles laissent souvent derrière elles un microenvironnement tumoral reconfiguré, caractérisé par une fibrose, une altération du métabolisme et une immunosuppression. En conséquence, lors d’une récidive, les cellules immunitaires sont souvent plus dysfonctionnelles qu’auparavant, ce qui réduit encore l’efficacité des immunothérapies ultérieures.

Pour relever ce défi, les chercheurs de NORLUX proposent un cadre temporel distinguant deux fenêtres thérapeutiques : la préparation du microenvironnement tumoral, qui survient avant le traitement et peut offrir une brève opportunité de favoriser des réponses immunitaires efficaces, et le recâblage du microenvironnement tumoral, qui reflète le remodelage immunitaire qui suit le traitement et nécessite des stratégies spécifiquement conçues pour contrer l’immunosuppression induite par la thérapie.

« Un même traitement peut avoir des effets très différents selon le moment où il est appliqué et le contexte immunitaire dans lequel il s’inscrit », expliquent le Dr Pilar M. Moreno-Sanchez et le Dr Mahsa Rezaeipour, coauteurs de la revue et chercheurs postdoctoraux au sein du groupe NORLUX. « L’avenir de l’immunothérapie du glioblastome réside dans une coordination plus intelligente des traitements, en alignant le bon traitement sur le bon état immunitaire au bon moment. Notre travail offre une perspective nouvelle sur le glioblastome, qui tient compte de sa remarquable plasticité et du rôle de son microenvironnement immunitaire, guidant ainsi la conception de thérapies de nouvelle génération qui pourraient enfin venir à bout de l’un des cancers les plus difficiles à traiter », concluent-elles.

L’article, publié en janvier 2026 sous le titre complet « Immunosuppressive mechanisms and therapeutic interventions shaping glioblastoma immunity », est accessible ici.