Des modèles tumoraux avancés révèlent comment le glioblastome affaiblit la réponse immunitaire

Les chercheurs du LIH utilisent des modèles 3D issus de patients pour comprendre comment les cellules tumorales cérébrales perturbent l’activité des lymphocytes T, contribuant au développement futur d’immunothérapies plus personnalisées

• Cancer
• Département de Recherche sur le Cancer
• Laboratoire de Neuro-oncologie NORLUX

Des chercheurs du Luxembourg Institute of Health (LIH) ont apporté de nouveaux éclairages sur la manière dont les cellules de glioblastome inhibent la réponse immunitaire. À l’aide de modèles tumoraux tridimensionnels avancés issus de patients, l’étude montre que le contact direct avec les cellules cancéreuses peut conduire les lymphocytes T à adopter des états dysfonctionnels et immunosuppresseurs. Publiés dans le « Journal of Neuroinflammation », ces résultats offrent également une plateforme représentative de la maladie chez les patients pour évaluer de futures stratégies d’immunothérapie.

Le glioblastome est la tumeur cérébrale primitive la plus agressive chez l’adulte et reste extrêmement difficile à traiter. Bien que les immunothérapies aient transformé la prise en charge de plusieurs cancers, leur efficacité contre le glioblastome demeure limitée, en partie en raison de l’environnement fortement immunosuppresseur qui se crée au sein de ces tumeurs.

Sous la direction du laboratoire de neuro-oncologie « NORLUX » du Department of Cancer Research (DoCR) du LIH, l’équipe a développé un système avancé de coculture associant des organoïdes de glioblastome issus de patients à des lymphocytes T humains. Ces modèles tumoraux miniatures en 3D conservent des caractéristiques importantes ainsi que la diversité cellulaire de la tumeur d’origine. Ils proviennent de la collection PRECISION-PDX, une ressource luxembourgeoise constituée à partir de dons de tissus tumoraux de patients. En introduisant des lymphocytes T provenant de patients atteints de glioblastome ou de donneurs sains, les chercheurs ont pu observer comment les cellules immunitaires pénétraient dans les organoïdes et réagissaient aux signaux émis par la tumeur.

Nos modèles d’organoïdes nous permettent d’examiner les interactions entre les cellules tumorales et immunitaires dans un environnement contrôlé, tout en restant très représentatif de la maladie chez les patients. Ils nous donnent une vision plus précise des signaux locaux qui affaiblissent les réponses immunitaires dans le glioblastome et constituent une plateforme précieuse pour étudier comment ces mécanismes pourraient être surmontés.

explique le Dr Anna Golebiewska, responsable du laboratoire NORLUX et auteure correspondante de l’étude.

L’étude a également abordé une question débattue : les cellules de glioblastome échappent-elles à la surveillance immunitaire en perdant les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) présentes à leur surface ? Ces molécules aident les lymphocytes T à identifier les cellules anormales ou potentiellement dangereuses. Les chercheurs ont constaté que le CMH-I restait détectable dans les tumeurs des patients et dans divers modèles issus de patients, y compris lorsque les cellules tumorales entraient en contact avec les lymphocytes T. Cela suggère que la perte du CMH-I n’est pas le principal moyen par lequel le glioblastome échappe à l’attaque immunitaire. En revanche, le contact direct avec les cellules tumorales semblait modifier le comportement des lymphocytes T. Ceux qui pénétraient dans les organoïdes présentaient des caractéristiques immunosuppressives renforcées, ainsi que diverses formes de dysfonctionnement et d’épuisement. À l’inverse, les lymphocytes T exposés uniquement aux substances solubles libérées par la tumeur étaient largement épargnés. Les résultats indiquent donc que les interactions directes entre cellules jouent un rôle important dans l’immunosuppression locale.

La plateforme d’organoïdes constitue un système performant pour étudier comment chaque glioblastome influence les cellules immunitaires. À l’avenir, elle pourrait aider les chercheurs à évaluer des immunothérapies potentielles, à identifier des combinaisons thérapeutiques prometteuses et à comprendre pourquoi les réponses diffèrent d’un patient à l’autre.

L’étude a réuni plusieurs groupes de recherche du LIH et a été menée en collaboration avec le Royal College of Surgeons en Irlande. La collection PRECISION-PDX a été constituée avec la participation de patients, du service de neurochirurgie du Centre Hospitalier de Luxembourg, de NORLUX et du Centre d’investigation et d’épidémiologie clinique (CIEC) du LIH. Ces travaux ont bénéficié du soutien du LIH, de Télévie-FNRS, d’ERA-NET TRANSCAN-3, du Luxembourg National Research Fund (FNR), de la Fondation Cancer Luxembourg, de la Fondation du Pélican de Mie et Pierre Hippert-Faber sous l’égide de la Fondation de Luxembourg, ainsi que du programme Horizon Europe de l’Union européenne.

L’étude a été publiée en septembre 2026 dans le Journal of Neuroinflammation sous le titre complet « Advanced 3D patient-derived glioblastoma organoid-immune cell co-cultures reveal preserved MHC-I tumor cell surface expression and tumor cell-driven T-cell dysfunction ».