CANBIO – Programme de formation doctorale 

Projets individuels – Mécanismes d’échappement induits 

L’objectif du deuxième lot de travaux est de proposer et de tester des stratégies innovantes basées sur l’identification des principaux mécanismes de résistance de certains types de cancer apparus en réponse à des thérapies ciblées, à des agents endommageant l’ADN ou à des modifications de l’environnement (p. ex. l’hypoxie). Ces aspects seront étudiés à l’aide d’approches moléculaires et cellulaires complémentaires et de modèles animaux précliniques pertinents. 

Pour prévenir les rechutes tumorales et promouvoir la conception rationnelle d’approches thérapeutiques combinatoires et personnalisées, il est essentiel de comprendre les mécanismes sous-jacents qui régissent les mécanismes d’échappement des cellules tumorales induits par les traitements. 

Projet 1 : cibler les mécanismes de réparation de l’ADN dans les glioblastomes primaires et leurs récidives : des mécanismes fondamentaux aux aspects précliniques et à la thérapie personnalisée 

  • Supervision: Dr Eric van Dyck (LIH), Prof Iris Behrmann (UL)  

Des travaux antérieurs ont permis d’identifier une liste de gènes de réparation de l’ADN dont la raréfaction dans les cellules de glioblastome (GBM) entraîne une sensibilité au témozolomide, un agent endommageant l’ADN, et ont également révélé des altérations de l’expression génétique qui façonnent la « capacité de réparation de l’ADN » des GBM dans les échantillons cliniques. Ce projet intégrera des approches in vitro et la caractérisation de modèles animaux de GBM en vue de valider une sélection des facteurs de réparation de l’ADN les plus prometteurs de notre liste et de tester de nouvelles stratégies de chimiothérapie contre les GBM. 

Projet 2 : cibler la voie Jak/STAT dans le cancer : inhibiteurs et mécanismes de résistance 

  • Supervision: Prof Iris Behrmann (UL) 

La voie Jak/STAT est souvent active de manière constitutive dans les cellules cancéreuses, soit en raison de mutations de gènes moteurs affectant les acteurs de la signalisation, soit en raison de la régulation positive d’activateurs, tels que les cytokines de la famille IL-6. Cette voie peut soutenir un phénotype de souche de cellules cancéreuses et être impliquée dans le développement de la chimiorésistance, de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et des métastases. 
L’objectif de ce projet est d’étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les effets médiés par les (cytokines)/Jak/STAT. En outre, les médicaments ciblant cette voie devraient être évalués, y compris les composés déjà utilisés en clinique ou dans les études précliniques, ainsi que de nouveaux médicaments candidats. 

Projet 3 : identifier et cibler les mécanismes d’échappement métaboliques dans les gliomes mutants ID

  • Supervision: Prof Simone Niclou (LIH) 

La grande majorité des gliomes à faible potentiel de malignité sont porteurs d’une mutation de l’isocitrate déshydrogénase (IDH) qui entraîne la génération de l’oncométabolite D-2-hydroxyglutarate. Nous avons déjà déterminé par profilage métabolique in situ les principales aberrations métaboliques retrouvées dans les gliomes mutants IDH. Durant ce projet, nous déterminerons la réponse métabolique et les mécanismes d’échappement développés dans les gliomes après traitement au moyen de nouveaux composés inhibiteurs des mutants IDH. 

Projet 4 : mécanismes moléculaires endogènes de l’inhibition et de la résistance des récepteurs à tyrosine kinase dans le glioblastome

  • Supervision: Prof Simone Niclou (LIH) 

Nos recherches se concentrent sur la biologie des gliomes malins afin de déterminer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce projet, nous aborderons les mécanismes moléculaires d’un inhibiteur endogène des récepteurs à tyrosine kinase (RTK) dans les glioblastomes. La protéine LRIG1 est un régulateur pan-RTK qui inhibe fortement la croissance des GBM, et ce tant in vitro qu’in vivo. L’objectif de ce projet est d’identifier le résidu actif de LRIG1, ses modifications post-traductionnelles et ses interactions protéine-protéine. Ce projet entrainera la conception d’une approche ciblée pan-RTK dans le contexte du GBM et de la résistance à la thérapie anti-RTK. 

Projet 5 : effet des facteurs de stress environnemental sur le cancer du côlon et son microenvironnement 

  • Supervision: Prof Serge Haan (UL), Dr Bassam Janji (LIH/UPS) 

Des conditions de stress environnemental telles que l’hypoxie influencent les cellules initiatrices du cancer et les cellules stromales associées aux tumeurs. Ce projet se concentre sur le rôle de l’hypoxie dans l’évolution des tumeurs et sur le dialogue entre les cellules stromales et les cellules initiatrices du cancer. L’étude, dont le but ultime est d’identifier les facteurs qui favorisent les métastases et la chimiorésistance, s’appuiera sur une collection interne de cultures de sphéroïdes tumoraux et de cellules stromales dérivées de patients. 

Projet 6 : régulation croisée (cross-talk) de la signalisation entre les cytokines et les facteurs de stress environnemental 

  • Supervision : Prof Iris Behrmann (UL) 

L’interleukine 6 (IL6), une cytokine inflammatoire, joue un rôle important dans le développement du carcinome hépatocellulaire (CHC). Elle agit sur l’expansion des cellules souches du cancer du foie, affectant de ce fait aussi la formation de métastases et la récidive du cancer après le traitement. Ce projet a pour objectif d’identifier et de cibler les ARN longs non codants (lncRNA) impliqués dans la transduction du signal de l’axe IL6/Jak/STAT3. La régulation croisée entre l’IL6 et les voies de signalisation liées à l’hypoxie sera également abordée. Notre étude pourrait aider à développer des stratégies thérapeutiques qui ciblent les réseaux inflammatoires dans le CHC. 

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