CANBIO – Programme de formation doctorale 

Projets individuels – Mécanismes d’échappement intrinsèques 

Le premier lot de travaux s’intéresse à la question fondamentale des mécanismes d’échappement intrinsèques des tumeurs : il abordera les aspects moléculaires de l’hétérogénéité tumorale et l’interaction complexe entre la tumeur et son microenvironnement, en particulier en ce qui concerne les cellules immunitaires 

Cette compréhension vise à attaquer le cancer à la racine et permet d’exploiter ces nouvelles connaissances en vue d’améliorer les thérapies anti-cancéreuses. 

Projet 1 : élucider la génétique des compartiments invasifs et du noyau tumoral du glioblastome 

  • Supervision : Prof Rolf Bjerkvig (LIH/UiB), Prof Simone Niclou (LIH) 

Les glioblastomes sont composés d’une masse tumorale dense et d’une marge tumorale très invasive qui infiltre le parenchyme cérébral. Nous avons reproduit ce comportement de croissance dans des modèles animaux cliniquement pertinents et démontré que ces tumeurs peuvent passer à un mode de croissance plus invasif en fonction du traitement. Dans ce projet, nous analyserons ici les mécanismes génétiques et moléculaires sous-jacents qui sont responsables de ce type d’évolution. Ce projet mettra en évidence de nouvelles voies moléculaires qui devraient permettre de cibler la composante invasive du glioblastome.  

Projet 2 : le paysage métabolique des fibroblastes associés au cancer et son rôle dans la progression et la résistance du cancer colorectal 

  • Supervision: Dr Elisabeth Letellier (UL), Prof Serge Haan (UL), 

Il a été suggéré que les fibroblastes associés au cancer (CAF) jouent un rôle important dans le développement des tumeurs, notamment en ce qui concerne l’initiation et les métastases tumorales. Les CAF sont très hétérogènes et favorisent la migration cellulaire des cellules tumorales épithéliales, présentent une signalisation élevée de cytokines pro-angiogéniques et facilitent l’inflammation. Ils peuvent également affecter la reconnaissance immunitaire des cellules tumorales. En générant et en intégrant des données multi-omiques (transcriptomique, protéomique et métabolomique) de fibroblastes normaux et de fibroblastes associés au cancer d’un même patient, nous souhaitons construire des modèles métaboliques spécifiques aux CAF et à identifier des cibles spécifiques aux CAF par le biais d’une approche computationnelle intégrée. Le but ultime de ce projet est de dénouer les mécanismes de résistance et de nouvelles stratégies thérapeutiques axées sur le microenvironnement tumoral pour le cancer colorectal. 

Projet 3 : le génome non codant : contribution à l’hétérogénéité tumorale et implications fonctionnelles en ce qui concerne le développement et la résistance aux médicaments des tumeurs 

  • Supervision: Dr Stephanie Kreis (UL) 

Dans ce projet, l’accent sera mis sur l’exploration computationnelle des séquences non codantes (nc) du génome du mélanome : mutations et réarrangements (types et nombres) affectant les séquences promotrices et régulatrices ainsi que les miRNA et les lncRNA. L’impact fonctionnel potentiel du génome nc sur le développement des tumeurs et leur résistance thérapeutique sera exploré in silico (données de séquençage d’ARN générées à partir de modèles cellulaires appropriés), avec ensuite une validation en laboratoire. 

Projet 4 : rôle de l’hypoxie dans la création d’un microenvironnement tumoral immunosuppressif 

  • Supervision: Dr Bassam Janji (LIH) , Dr Guy Berchem (LIH) 

Les tumeurs utilisent de multiples mécanismes afin d’échapper au contrôle immunitaire de leur hôte. Il est désormais bien établi que l’hypoxie exerce une influence majeure sur la biologie des cellules tumorales, mais également qu’elle participe à la création d’un microenvironnement tumoral immunosuppressif. Ce projet vise à comprendre le ou les mécanisme(s) moléculaire(s) des voies associées à l’hypoxie qui permettent aux cellules tumorales d’échapper à l’attaque des cellules immunitaires. Il aura également pour but de définir des stratégies innovantes permettant de passer d’un environnement immosuppressif à un environnement immunosuppresseur afin de développer des approches d’immunothérapie anticancéreuse plus durables et plus efficaces.  

Projet 5 : aborder le rôle de la microglie et des macrophages associés aux tumeurs dans le glioblastome

  • Supervision: Dr Alessandro Michelucci (LIH) , Prof Simone Niclou (LIH) 

L’un des principaux facteurs qui contribue au développement et à la progression des tumeurs est leur capacité à échapper au système immunitaire. Les glioblastomes libèrent des facteurs qui recrutent des microglyocites et des macrophages résidents ainsi que d’autres cellules immunitaires périphériques vers le site de la tumeur et les transforment en cellules de soutien de la tumeur. Notre souhaitons étudier la contribution des microglyocites/macrophages aux mécanismes intrinsèques d’échappement aux tumeurs en analysant leur adaptation phénotypique et fonctionnelle au cours du processus tumorigène. Ceci dans le but de les reprogrammer en vue de promouvoir des activités antitumorales.   

Projet 6 : Identification de cibles du cytosquelette afin d’inverser la résistance immunitaire dans le cancer du sein 

  • Supervision : Dr Clément Thomas (LIH) , Prof Michel Mittelbronn (LNS)  

Nous avons récemment établi que des cellules du cancer du sein résistent à la mort cellulaire induite par les cellules tueuses naturelles (NK) grâce à une accumulation rapide et notable d’actine dans la région de contact intercellulaire. Nos données indiquent qu’une telle réponse basée sur l’actine réduit considérablement l’apport en composés cytolytiques, tels que la perforine et le granzyme B, aux cellules cancéreuses cibles. Ce projet vise à caractériser davantage le mécanisme par lequel cette réponse basée sur l’actine conduit à une résistance immunitaire. En outre, il cherchera à identifier les régulateurs du cytosquelette qui pilotent la réponse à base d’actine, ainsi que les voies de signalisation en amont. L’utilisation de ces régulateurs ou de ces voies comme cibles pour inverser la résistance des cellules du cancer du sein aux cellules tueuses naturelles sera évaluée.   

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